天游线路检测中心 超高速MAS¹使用 1H 固态 NMR 在药物制剂研究中的应用：分析无定形固体分散体中的药物物质-聚合物相互作用

近年来开发的许多药物制剂均难溶于水，导致生物吸收低、药效不足的问题。改善药物溶出的一种有效方法是产生无定形固体分散体，其中药物分散在非活性载体（例如聚合物）中。然而，由于非晶态材料热力学不平衡且不稳定，可能因结构松弛而发生重结晶，这就需要设计物理稳定的固体分散体。药物和聚合物之间的氢键等分子间相互作用是固体分散体稳定性的关键，而固态核磁共振是详细评估的有力工具。特别是使用超高速MAS¹H 固态核磁共振非常有用，因为它可以通过氢核直接观察氢键。在本应用说明中，我们将讨论原料药卡马西平 (CBZ)/聚合物羟丙甲纤维素 (HPMC) 无定形固体分散体。¹我将介绍使用 1H 固态 NMR 进行结构分析的示例。⁽¹⁾
使用的样品是通过喷雾干燥（SPD）分散的CBZ、HPMC及其衍生物HPMC乙酸盐（HPMC-A）或琥珀酸盐（HPMC-S）的混合溶液。在这三个样品中，在制备后约10天在CBZ/HPMC SPD和CBZ/HPMC-A SPD中观察到CBZ的重结晶，但在CBZ/HPMC-S SPD中即使在20天后也没有观察到结晶。这表明 CBZ/HPMC-S SPD 形成物理上更稳定的无定形分散体。
图2显示了MAS频率70kHz时上述三种类型的CBZ/HPMC SPD和HPMC-S SPD（CBZ 33wt%）¹H固态NMR谱。有趣的是，仅在CBZ/HPMC-S SPD中，在低于10ppm的磁场侧出现峰值。 HPMC-S SPD 中没有出现该峰，表明 HPMC-S 的 COOH 氢与 CBZ 的 C=O 形成氢键。更多 CBZ NH₂的状态¹⁵使用 N 标记样本¹H-¹⁵基于 N CP 的 HSQC 过滤器¹观察到H光谱。¹H-¹⁵基于 N CP 的 HSQC 过滤器¹H->¹⁵N->¹通过交叉极化按 H 顺序移动磁化¹观察H的方法，¹⁵N->¹通过使 H 接触时间足够短至 50us，¹⁵直接连接到N¹H，即NH₂可以选择性观察。如图3所示，CBZ/HPMC SPD在5 ppm附近显示出单峰，而CBZ/HMPC-A SPD和CBZ/HPMC-S SPD在高磁场侧在6-8 ppm附近有明显的肩峰。
此外，可以看出CBZ/HPMC-S中该肩峰的比例较大。这是 CBZ/HPMC-A 和 S 的 CBZ 的 NH₂部分形成氢键，HPMC-S 中氢键较多。
¹H 图4总结了通过固态NMR获得的CBZ和HPMC及其衍生物之间的相互作用。 CBZ与HPMC分子间相互作用较弱，但HPMC-A与CBZ的NH₂与HPMC-A的C=O形成氢键。另外，HPMC-S是CBZ的NH₂形成氢键外与HPMC-S的C=O相比，CBZ的C=O也与HPMC-S的COOH氢形成氢键，形成更强的氢键网络。像这样¹通过使用1H固态NMR分析无定形固体分散体中的药物-聚合物相互作用，可以在分子水平上了解结构与其稳定性之间的关系。

图1 (a) CBZ和(b) HPMC的化学结构

图2¹CBZ/HPMC、CBZ/HPMC-A、CBZ/HPMC-S 和 HPMC-S SPD 的 H 单脉冲 MAS NMR 谱。 （经参考文献 1 许可转载。版权归 2018 年美国化学会所有）

图3¹H-¹⁵基于 N CP 的 HSQC 过滤器¹CBZ/HPMC、CBZ/HPMC-A 和 CBZ/HPMC-S 的 1H MAS NMR 谱¹⁵N-标记的 CBZ 负载量为 33 wt%。该图中的实线箭头代表新开发的峰肩。

图4 CBZ/聚合物SPD中CBZ-聚合物相互作用的示意图。
（经参考文献 1 许可转载。版权所有：2019 年美国化学会）

点击此处查看此页面的可打印 PDF。
点击打开新窗口。

PDF 626KB