ty8天游线路检测中心 “微生物的礼物”的分子结构是什么？分析快速且简单
采访 12
北里研究所所长北里大学大村聪纪念研究所所长感染控制科学研究生院院长砂冢俊明教授
“微生物的礼物”的分子结构是什么？分析快速且简单
北里大学大村智纪念研究所每年都不断发现新化合物，继承了2015年诺贝尔生理学或医学奖获得者大村智博士的研究主题。我们向砂冢所长询问了他的研究，该研究涉及寻找和评估微生物产生的化合物，以发现药物。
前往偏远岛屿和深海寻找未知微生物
``大村集团正在寻找可以发现新微生物的各个地方。偏远的岛屿、深海、有温泉的地方……''
北里大学大村聪纪念研究所所长砂冢俊明解释了寻找未知微生物的原因。一些微生物产生作用于其他生物体的化合物（生理活性物质）。本质上，它是一种化合物，作为微生物生存的武器，与其他微生物作战，争夺地位，但另一方面，它有潜力成为一种可以拯救人类的药物。
伊维菌素 B1b的分析数据
例如，默克公司研究了大村聪博士在静冈县收集的土壤中发现的放线菌，发现它们产生对寄生虫特别有效的化合物。伊维菌素是通过改进这种化合物而产生的药物。它最初用作动物药物，后来用于人类，可显着减少寄生虫引起的感染，例如热带地区流行的盘尾丝虫病（河盲症）和淋巴丝虫病（一种可导致象皮病的慢性疾病）。你们中的许多人可能都知道，这导致了 2015 年诺贝尔生理学或医学奖的获得。
寻找新的微生物本身就是一项艰巨的任务，但从那里到药物发现还需要经过许多阶段。该阶段涉及仅分离和培养感兴趣的微生物，并评估该微生物产生的化合物的生理活性。如果您找到感兴趣的化合物，则可以在这个阶段提取该化合物并分析其化学结构。如果它看起来可以用作药物，下一步就是找到一种更有效、毒性更小的化学结构，并设计一种合成方法。
每个阶段都需要专门的知识和技能。目前，大村聪纪念研究所拥有七个实验室和四个中心（截至2023年7月）。当找到有潜力的候选人后，研究院内的多个部门就会像传递接力棒一样共同开展研究。得益于这种强有力的团队合作，该团队每年都会继续发现约 10 种新化合物。
黄皮书
大村博士和他的团队迄今为止发现的天然化合物被总结在一本俗称“黄皮书”的小册子中。那里储存的化合物数量约为500种，种类数量约为200种。其中20多种已作为动物和人类的药物或研究试剂投入实际使用。这本小册子的英文标题是“Splendid Gifts from Microorganisms”。翻译成日语，意思是“来自微生物的美妙礼物”。
耗时一年的分子结构分析速度显着加快
黄皮书收录的化合物中，有一些化合物的三维分子结构尚未阐明。通常，当我们发现一种有趣的化合物时，我们想知道它的分子结构。这是因为该信息对于阐明哪个部分引起生理活性以及设计合成方法是必要的。
通常使用核磁共振（NMR）和X射线结构分析等方法来阐明分子结构，北里大学的大村聪纪念研究所也使用这些方法进行了研究。特别是，单晶X射线结构分析可以从X射线衍射数据中清楚地确定分子的三维结构。然而，该方法的问题是需要制备大的（大于100μm）且不含杂质的单晶。天然化合物结构复杂，波动较大，难以形成大晶体。经过多次尝试和错误，有时需要六个月到一年的时间才能收集数据。
2021年12月，北里大学大村聪纪念研究所推出电子衍射装置“XtaLAB Synergy-ED（以下简称Synergy-ED）”。该设备使用一种称为 MicroED 的方法，它照射电子束而不是 X 射线，并根据衍射数据阐明分子结构。该装置由拥有X射线衍射技术的理学株式会社和生产电子显微镜的日本电子株式会社共同开发，交付给该研究所的该装置是第一个交付给该研究所的装置。
Synergy-ED的优点是甚至可以分析几十纳米到几百纳米的微晶结构。此外，由于测量区域很微小，即使存在杂质，也可以避开它们，获得适当的衍射数据。这大大减少了准备材料所需的负担和时间。预计这将加快研究速度。
北里大学大村聪纪念研究所已经使用 Synergy-ED 测量了多种化合物。由于分子结构可以在短时间内阐明，砂冢主任说：“在论文中报道新发现的化合物时，我们可以包含分子结构，使内容更具说服力。”
Hakuhybotrol，一种由 Hypomyces fakecorticiicola 产生的聚酮化合物，借助 3D ED/MicroED 进行表征
现在最“突破性”的设备——大村博士的想法
Synergy-ED 的推出是由捐赠推动的。一位对大村博士获得诺贝尔奖印象深刻的人捐出了一大笔捐款。足够的钱购买昂贵的设备。砂冢主任正在思考用这些钱买什么，什么对大家都有好处，这时大村博士提出了一个要求。
“当我在东京理科大学读研究生时，我使用了当时日本唯一的 60 MHz 高性能核磁共振 (NMR) 系统。我能够使用该设备。我获得了操作和分析该设备的专业知识，并对确定化合物的结构有了信心。这对我作为一名研究人员来说已成为一个强大的工具。如果可以的话，我 想购买最具突破性的设备。”它对研究人员来说很刺激，甚至可能成为某些人的武器。它还将成为北里大学大村聪纪念研究所的纪念碑。这就是他所说的。
听到这个故事，砂冢主任正在寻找一种“突破性”设备，当他听说 Synergy-ED 正在开发中并决定安装它时。
Synergy-ED 中使用的 MicroED 方法是霍华德休斯医学研究所 Tamir Gonen 教授及其同事于 2013 年底宣布的一种相对较新的方法。真正具有革命性的是，分析化合物的分子结构已经成为可能，而这些化合物只能获得数百纳米的微晶。然而，有些人可能会觉得应用起来有点困难，因为它需要电子显微镜和晶体结构分析方面的专业知识。 Synergy-ED可以说是一种突破性的设备，拓宽了用户范围，因为它具有从测量到分析的无缝流程，并且是即使非专家也可以使用的专用电子衍射仪。
事实上，在北里大学，各种各样的人正在体验 Synergy-ED。他们中有些人还是本科生。我们正在进入这样一个时代，不仅是研究人员，连学生都意识到，只要能产生微晶体，任何人都可以阐明分子结构，这被认为是常识。 Synergy-ED可以说是创造了新常识的设备之一。
特别助理 Yoshihiro Watanabe 操作 Synergy-ED
未来，大村聪纪念研究所正在计划使用 Synergy-ED 进行多项分析。当然，这对于分析新化合物和开发新研究方法很有用，但除此之外，他还想阐明黄皮书中所有化合物的三维结构。正确认识并接受微生物的馈赠。通过这样做，您也许能够更清楚地看到礼物的价值。
北里大学大村聪纪念研究所也使用 JEOL 的 NMR“JNM-ECA500”
砂冢俊明
北里研究所所长、北里大学大村聪纪念研究所所长、北里大学感染控制科学研究生院院长
1988年北里大学药学研究生院博士课程结业。药学博士。 1990年在宾夕法尼亚大学化学系留学后，加入北里研究所。曾担任北里大学药学部专任讲师，2005年任北里大学北里生命科学研究所教授、感染控制科学研究生院教授（兼）。2012年起担任北里大学北里生命科学研究所研究推进中心主任，2020年起担任现职。专攻天然产物有机合成化学和药物化学
发布时间：2023 年 11 月